Spirou e Fantasio sono i personaggi principali; questi due giornalisti incorrono in fantastiche avventure, aiutati da Spip, fedele scoiattolo di Spirou, e dall'amico inventore Champignac. A partire dal 4º album verrà introdotto come personaggio anche il marsupilami. Le loro storie li portano ad affrontare un'ampia varietà di gangster, dittatori e altri scienziati pazzi in avventure che mescolano umorismo, fantascienza e fantasia.