Il primo capitolo di Caterina De' Medici è ambientato ai tempi di una Caterina ancora bambina e si apre con il celebre Sacco di Roma, l'assalto a Roma avvenuto nel maggio 1527 ad opera dei Lanzichenecchi assoldati dall'imperatore Carlo V in aperto dissidio con il papa Clemente VII. Essendo il papa un De' Medici le sue sorti sono strettamente legate a quelle della famiglia Medici che regna a Firenze. Dopo la caduta di Roma e la cattura del papa anche i Medici sono deposti, a Firenze è dichiarata la Repubblica, e la piccola Caterina è reclusa in un convento, sottoposta a soprusi ed angherie. Un incessante susseguirsi di relazioni politiche, intrighi e battaglie porterà la giovanissima Caterina, contro ogni pronostico ed aspettativa, a diventare Regina di Francia, sebbene poco amata dai francesi. Il secondo capitolo si apre con un sogno cupo e visionario e procede variando l'angolo di osservazione. Questa volta troviamo una Caterina ormai anziana intenta a raccontare ad un giovane prete confessore la sua vita passata, i cui ricordi dolorosi la perseguitano e si manifestano in ricorrenti incubi notturni carichi di sangue e violenza. Conosceremo quindi la sua poco felice vita da regina, i suoi tanti figli, la passione per divinatori e cartomanti (tra cui il celebre Nostradamus) e la morte del re suo marito. Proprio su questa disgrazia, che avrà un grande impatto sulla sua vita futura, si chiude il volume. Uno dei nodi cruciali da affrontare per la regina è quello del Protestantesimo dilagante, nuova religione da contrastare o con cui convivere?