Maka Albarn e il suo compagno d'armi, Soul Eater, hanno raccolto novantanove anime umane malvagie e riescono a raccogliere l'anima di Blair, che inizialmente considerano una strega, solo per scoprire che lei è in realtà un gatto magico, costringendoli a iniziare dal principio. Black Star e la sua compagna, Tsubaki Nakatsukasa, rintracciano la strega Angela e la sua guardia del corpo, Mifune, la cui anima è equivalente a novantanove anime umane; tuttavia, decidono di non ucciderli scoprendo che Angela è una bambina indifesa. Il figlio di Shinigami, Death the Kid, e le sue compagnie, Liz e Patty Thompson, vanno a caccia di anime in una piramide egizia piena di mummie, ma tutte le anime che raccolgono vengono confiscate dopo aver distrutto accidentalmente la piramide. Per rimediare alle anime che non sono riuscite a collezionare, Maka, Soul, Black Star e Tsubaki prendono una lezione di recupero dove combattono un insegnante dell'accademia non morto, Sid Barrett.

In un mondo in cui il male dilaga portando alla follia gli uomini, esiste una scuola nella città immaginaria di Death City situata nella Death Valley, in Nevada, che addestra giovani all'uso delle armi per la lotta contro Kishin. I ragazzi sono i "Maestri d'armi" (職人 Shokunin), o "artigiani", il cui obiettivo è racimolare 99 anime malvagie ormai divenute uova di kishin e un'anima di strega, da far mangiare al proprio partner, ovvero colui che possiede il potere di trasformarsi in "Arma" (武 Buki) per farla divenire Falce della Morte.