Sena Kobayakawa è appena riuscito ad entrare al liceo e il primo giorno è vittima di bullismo da parte di tre studenti conosciuti collettivamente come "Hah Brothers". Per picchiare Sena senza testimoni, entrano nel club di football americano, ma presto appare un membro del club, Ryokan Kurita. Le dimensioni e la forza di Kurita fanno scappare i fratelli Hah. Kurita quindi invita Sena a unirsi ai Deimon Devil Bats e accetta di essere il manager. Successivamente Sena viene nuovamente inseguito dai bulli e, a sua insaputa, viene visto da Yoichi Hiruma, il capitano del club. Impressionato, Hiruma lo fa entrare nel club come un running back chiamato "Eyeshield 21" con un casco protettivo per gli occhi. Dopo aver ottenuto membri di altri club sportivi per il torneo primaverile dell'area di Tokyo, si affrontano contro i Kogaihama Cupids. Dopo che Sena commette l'errore di far indossare scarpe da calcio a un giocatore di Deimon, Tetsuo Ishimaru, Sena è costretto a sostituirlo e ottiene una vittoria di 6–3. Proprio mentre il gioco è finito, Mamori Anezaki, l'amica d'infanzia di Sena, viene a trovarlo e affronta Hiruma per farla uscire dal club.